Le challenge biologique de l’Encéphalomyélite Myalgique/Syndrome de Fatigue Chronique

 

Simon McGrath donne ici une version adaptée aux non-scientifiques d’un papier révisé par des pairs qui met l’accent sur les recherches biomédicales les plus prometteuses pour l’EM/SFC. Reproduit avec l’autorisation de Phoenix Rising.

emRécemment, le professeur Jonathan Edwards, et des co-auteurs patients et aidants (incluant l’auteur de cet article), ont publié un éditorial révisé par des pairs dans le journal médical Fatigue : Biomedicine, Health & Behavior. L’article est en l’espace de quelques jours devenu leur article le plus vu.

Cet éditorial met l’accent sur certaines des recherches biomédicales les plus prometteuses sur l’EM/SFC, discute de modèles ouverts pour comprendre la maladie, et suggère des étapes pour accélérer le progrès en pratique.

Notre article est un appel direct à la communauté de la recherche biomédicale pour cibler activement l’EM/SFC, mais nous espérons que les patients y trouveront également une utilité comme résumé des théories récentes concernant les causes de la maladie, et certaines des recherches les plus prometteuses à l’heure actuelle.

Cependant, une partie du langage du papier est inévitablement très technique, c’est pourquoi je propose ici une version plus appropriée pour les patients qui a été relue par les auteurs de l’article. Cette version passe les points les plus techniques et explique certains concepts important quand c’est nécessaire.

Introduction

L’EM/SFC est similaire à la sclérose en plaques, le diabète et la polyarthrite rhumatoïde en termes de proportion de la population affectée (approximativement de 0.2 à 1%), invalidité de longue durée, et qualité de vie. Cependant, les rapports récents du National Institutes of Health (NIH) et de l’Institute of Medicine montrent que la recherche biomédicale et le financement ont été jusqu’alors très insuffisants.

Nous espérons que l’attention accrue du NIH sur l’EM/SFC, annoncée par le directeur Francis Collins, amènera plus de chercheurs et plus de ressources, mais d’ores et déjà malgrés ces financements restreints, les chercheurs sur l’EM/SFC ont généré des pistes prometteuses.

Dans notre article, nous suggérons les éléments clé d’un programme de recherche coordonné et nous appelons la recherche biomédicale à se concentrer sur cette maladie.

Questions biomédicales

Les patients ont désespérément besoin de traitements, la recherche sur les traitements est donc un bon endroit pour commencer. Les chercheurs peuvent tomber par hasard sur des traitements possibles, comme le Dr Øystein Fluge et le Professeur Olav Mella quand ils ont remarqué que des thérapies pour le cancer ciblés sur les cellules B aidaient les patients atteints d’EM/SFC : cela les a conduit à conduire un large essai clinique du Rituximab pour le traitement de l’EM/SFC.

Mais en général il est difficile de développer des traitements avant que les chercheurs comprennent ce qui cause une maladie, c’est pourquoi essayer de comprendre ce qui génère l’EM/SFC est une priorité.

En suivant l’expérience de notre auteur principal, le professeur Jonathan Edwards, pour comprendre les mécanismes derrière la polyarthrite rhumatoïde et son application aux traitements (thérapie par rituximab), nous utilisons une approche « systémique » large.

En d’autres termes, nous considérons la façon dont les différentes parties de notre biologie complexe interagissent entre elles et avec l’environnement, comme les virus, les bactéries et toxines, dans un grand système.

Une importante cause possible de la maladie peut consister de facteurs « stochastiques » (aléatoires). Les facteurs stochastiques sont très importants dans le cancer, où des mutations aléatoires de l’ADN s’accumulent au fur et à mesure, et parfois, par pure malchance, ces mutations arrivent dans des séries particulières de gènes qui poussent les cellules à devenir des tumeurs.

Mais le rôle potentiel de ces facteurs aléatoires dans d’autres maladies que le cancer est souvent ignoré, pourtant ils ont également un rôle dans la polyarthrite rhumatoïde, où la génération d’anticorps, et une bonne dose de malchance, créent des auto-anticorps (voire boîte).

Ces mécanismes pourraient s’appliquer à l’EM/SFC, en créant des auto-anticorps (ce qui pourrait expliquer le succès apparent du rituximab, qui éradique les cellules B génératrices d’anticorps) ou un autre mécanisme généré par des facteurs aléatoires.

L’épidémiologie – l’étude de qui attrape la maladie, quand et où – fournit également quelques indices concernant les aspects du système impliqués dans l’EM/SFC. Le plus étonnant est la haute proportion de femmes affectées par la maladie – généralement 75%.

Et il y a des preuves que les personnes sont plus susceptibles de tomber malades de l’EM/SFC à deux étapes de la vie – l’adolescence et le milieu de la vie adulte – ce qui suggère que les personnes peuvent être particulièrement vulnérables aux éléments déclencheurs de l’EM/SFC durant certaines parties de leur vie.

L’EM/SFC peut se retrouver dans des familles, et parfois la maladie commence par une infection (parfois pendant une épidémie).  Nous avons pour exemples le virus Epstein-Barr (EBV, qui peut causer une fièvre glandulaire), le virus Ross River et la bactérie Coxiella burnetii, qui cause la fièvre Q.

Il semble possible qu’une infection prolongée ou une exposition de longue durée à des facteurs environnementaux néfastes comme des toxines, associées à des facteurs stochastiques, puissent bouleverser l’habilité de notre corps à s’auto-réguler et nous passe d’un état stable et en bonne santé à un état stable, dysfonctionnel, qui nous maintient dans la maladie.

Le fait que l’état de certains s’améliore substantiellement, de manière spontanée, ou après traitement, soutient l’idée d’un changement vers un état maladif plutôt qu’un dommage permanent.

Création d’anticorps aléatoire – et le problème de la malchance

Les humains peuvent créer des milliards de milliards d’anticorps différents, chacun reconnaissant une molécule différente, mais nous le faisons avec seulement une centaine de gènes. Comment ?

Le corps a une capacité remarquable à générer de vastes combinaisons à partir de quelques sous-gènes anticorps, et le fait tout au long de la vie.

Crucialement, cela donne la possibilité de créer des anticorps même contre des insectes que nous (ou nos ancêtres) n’ont jamais rencontré. Cependant, parce que c’est un processus aléatoire, il est inévitable que certains anticorps, connus comme auto-anticorps, finissent par être capables de s’attaquer à nos propres corps. Normalement, le corps détruit ces auto-anticorps avant qu’ils puissent causer des problèmes.

Parfois, par pure malchance, les combinaisons de gènes responsable d’un flux constant de nouveaux anticorps peuvent créer des auto-anticorps capables d’éviter leur destruction – et ceux-ci peuvent s’attaquer au corps, ce qui mène à des maladies comme la polyarthrite rhumatoïde.

Parmi les résultats de recherche donnant des indices sur les mécanismes :

(i) Deux lignes de preuves qui soulignent une réaction anormale à l’exercice.

  • Les performances physiologiques chez les patients atteints d’EM/SFC sont plus mauvaises le deuxième jour d’un test de deux jour d’exercice maximal, malgré les preuves objectives que les patients donnent leur maximum sur les deux jours, alors que les contrôles sains et les patients avec d’autres maladies variées peuvent répéter leur performance le second jour.
  • L’exercice modéré donne lieu à des changements substantiels dans l’expression des gènes de récepteurs qui détectent les petites molécules produites par l’exercice chez les patients atteints d’EM/SFC, mais pas chez les contrôles sains ou les patients atteints de sclérose en plaques.

(ii) Preuves de l’implication du système immunitaire

  • Il y a eu des résultats répétés mais variables montrant l’implication des cellules NK (Natural Killer), qui jouent un rôle dans le combat contre les virus et l’attaque des cellules cancéreuses.
  • Il y a des témoignages non-confirmés que certaines versions de gènes sont liées à l’EM/SFC, y compris certaines cytokines (les molécules messagères du système immunitaire) et antigènes leucocytaires humains (HLA). Les molécules HLA aident le système immunitaire à distinguer les protéines du corps humains de celles créées par des envahisseurs comme les virus et bactéries.
  • Pour les patients dont la maladie a commencé par une mononucléose, on remarque des changements dans la façon dont les cellules B et T du système immunitaire contrôlent la réactivation du virus Epstein-Barr. (Presque tout le monde est infecté par le virus Epstein-Barr, ce qui cause une mononucléose chez certaines personnes, et notre système immunitaire doit travailler tout au long de la vie pour contrôler l’infection.)
  • Les scanner cérébraux indiquent à la fois une activation des microglies (les cellules immunitaires du cerveau) et des changements structurels du cerveau, ce qui implique le cerveau autant que le système immunitaire.

(iii) Preuves que le système nerveux autonome est impliqué

  • Les problèmes du système nerveux autonome sont communs chez les patients atteints de l’EM/SFC, comme l’intolérance orthostatique, dans laquelle la position debout déclenche des symptômes – incluant l’évanouissement – qui se résorbent par la position couchée.

De manière cruciale, ces résultats n’ont pas été répliqués de manière suffisamment robuste pour offrir de bons points d’ancrage pour les recherches futures. Le manque de financement pourrait être une part importante du problème, et également l’utilisation de groupes mal-définis et variés de patients pendant les recherches. Dans ce contexte, il est intéressant de noter que l’équipe du docteur Mady Hornig a relevé des niveaux de cytokines dans le plasma sanguin différents entre les patients qui ont été malades pendant moins de trois ans, et ceux qui l’ont été pendant plus longtemps.

Modèles potentiels

Notre papier souligne différents modèles comme des cadres potentiellement utiles pour comprendre et étudier l’EM/SFC. Tous ces modèles utilisent l’approche de l’analyse de grands systèmes, supposant qu’un événement ponctuel ait pu pousser le système régulatoire des patients dans nouvel état pathologique.

La recherche d’un élément déclencheur microbien nouveau peut être productive, bien qu’aucun microbe particulier ne semble associé à la maladie.

Le problème central pour n’importe quel modèle est d’expliquer la perturbation physiologique en cours.

Ceci, avec les symptômes cognitifs et autres problèmes globaux, comme la douleur et l’épuisement, suggère qu’il est très possible que le système nerveux central joue un rôle clé, avec ou sans le système immunitaire. Ces deux systèmes ont des systèmes régulatoires extrêmement complexes et sont donc deux suspects majeurs. Le système autonome, qui contrôle des processus inconscients comme la respiration, la circulation et la digestion, est un autre coupable possible.

Certains chercheurs ont suggéré que des anormalités métaboliques générales incluant des problèmes avec le métabolisme énergétique soient la clé. Des résultats intrigants ont été rapportés comme ceux du groupe du professeur Julia Newton, mais il est difficile d’expliquer comment les cellules ou mitochondries à travers le corps pourraient acquérir simultanément des anormalités. Il est plus envisageable que ces anormalités résultent de problèmes avec les mécanismes de contrôle des systèmes à l’échelle.

Trois modèles généraux semblent les plus intéressants et chacun est défini en termes généraux qui peuvent s’appliquer à différents mécanismes spécifiques.

Modèle 1. Le cerveau répond normalement et les symptômes sont causés par des signaux anormaux du corps

Les signaux pourraient être les cytokines produites suite à des problèmes du système immunitaire – problèmes qui peuvent être causés par une auto-immunité, ou une infection chronique.

Les résultats montrant que l’état de 67% des patients a été amélioré par une thérapie au rituximab, qui anéanti les cellules B du système immunitaire, doivent être confirmés – mais indiquent qu’un problème avec le système immunitaire pourrait être à l’origine des symptômes. De la même manière, les changement d’expression des gènes et les réponses physiologiques anormales à l’exercice suggèrent également que le corps répond de manière anormale. Deux groupes de recherche sont en ce moment en train d’étudier le micro-biome intestinal comme source ultime de signaux anormaux.

Modèle 2. Les signaux du corps sont normaux, mais un problème avec le cerveau cause une mauvaise réponse et crée les symptômes

Par exemple, une infection initiale ponctuelle pourrait mener à une activation de microglies même après la fin de l’infection, et les microglies activées pourraient ensuite causer une réaction anormale du cerveau à des signaux normaux venant du corps.

L’activation immunitaire du corps peut influencer les microglies dans le cerveau, avec la « réponse pathologique » – un groupe de symptômes biologiques en réponse à une infection, comme la dépression, la perte d’appétit ou la sensibilité à la douleur – par exemple (qui se superposent aux symptômes de l’EM/SFC). Les microglies ont été impliquées dans plusieurs désordres neurologiques sévères ainsi que dans des modèles animaux de fatigue, et une étude récente utilisant des scanners cérébraux a montré des microglies activées chez les patients atteints d’EM/SFC.

Modèle 3. Des problèmes dans les voies neuronales causent des signaux déformés

Cela peut être causé par des niveaux anormaux de neurotransmetteurs comme on peut le voir dans la maladie de Parkinson, ou des problèmes dans les voies physiques elles-même, que ce soit par des changements structurels du système nerveux central après une infection ou une blessure, ou des changements dans sa régulation.

Ces trois modèles théoriques peuvent se superposer, avec l’application de différents modèles, à différents sous-groupes de patients. Cependant, il est très possible que tous les modèles partagent une voie biologique commune qui cause l’intolérance à l’exercice, ainsi que quelques autres symptômes. Ces modèles sont un début et doivent être testés, mais ils montrent qu’il y a différentes voies pour comprendre la maladie physiologiquement qu’il serait très intéressant d’explorer.

Suggestions pour la progression

L’identification de la base biologique de l’EM/SFC ne sera pas facile mais, avec des résultats prometteurs, il y a une réelle opportunité de progresser vers des traitements basés sur une compréhension de la maladie. Certains domaines semblent particulièrement intéressants à étudier :

  • Le cerveau. Puisque de nombreux symptômes viennent probablement du cerveau, l’imagerie cérébrale a le potentiel d’apporter la preuve directe de ce qui se passe mal. Ceci inclue les scanner TEP, qui utilisent des molécules de traçage injectées dans le corps pour marquer des cellules importantes, comme les microglies. Également, les IRM cérébraux révèlent la structure du cerveau, et les IRM fonctionnels observent le cerveau en action.
  • Le système immunitaire. La recherche a montré des preuves de changements dans les niveaux de cytokine, et des anormalités chez les cellules NK et dans la manière dont le système immunitaire contrôle l’EBV – du travail supplémentaire est maintenant nécessaire pour comprendre quels mécanismes révèlent ces résultats. De récentes découvertes d’auto-anticorps visant les nerfs et leurs récepteurs dans certaines maladies neurologiques, et des résultats similaires chez les patients atteints de l’EM/SFC, en font une autre piste intéressante à explorer. (Depuis l’écriture de ce papier, le docteur Avindra Nath, en tête de l’étude du NIH, a annoncé qu’il allait chercher des auto-anticorps en utilisant une nouvelle approche compréhensive pionnière dans son laboratoire.)
  • Puisque les symptômes autonomiques, comme les problèmes en position debout, sont proéminents chez les patients atteints d’EM/SFC, des examens supplémentaires du système autonomique/endocrinien pourraient révéler quels mécanismes sont à l’origine de ces problèmes.

Nous suggérons également des pistes d’amélioration de la recherche en pratique, pour obtenir des résultats meilleurs et plus fiables :

  • Une approche plus généraliste. Les études peuvent être plus efficaces, et générer une meilleure compréhension, en regroupant des chercheurs et des physiciens de différents domaines et en étudiant plus d’aspects de la maladie simultanément (comme la mesure des cytokines, l’expression des gènes et la fonction des cellules NK en même temps).
  • S’assurer que les échantillons représentent réellement la population des patients. Les patients qui consultent en cliniques spécialisées sont souvent différents des patients qui ne le font pas (ce n’est pas un problème qu’avec l’EM/SFC). Également, les groupes de recherche utilisent différents critères cliniques, et les appliquent de manières différentes, c’est pourquoi certains résultats peuvent ne pas être répliqués simplement parce que les chercheurs étudient des patients de type différent. C’est particulièrement possible s’il y a différents sous-groupes de patients, et différents chercheurs ont différents ensembles de sous-groupes dans leurs échantillons. Les futures études de grande envergure devront également être représentatives de la population des patients. Recruter des groupes de patients qui reflètent précisément la population complète des patients de l’EM/SFC , capturer les différents sous-groupes, aidera les chercheurs à sonder les mécanismes à l’origine de l’EM/SFC. Les mêmes groupes représentatifs aideront à générer des comparaisons robustes avec d’autres maladies.
  • La réplication est essentielle pour établir quels résultats sont robustes pour que les chercheurs puissent construire sur des fondations solides. Une manière de rendre la réplication plus facile serait de mettre en place un système d’échange d’échantillons entre les groupes de recherche à travers le monde. Les échantillons devraient être aveugles pour que les chercheurs ne puissent pas savoir si l’échantillon vient d’un patient ou d’un contrôle sain tant que l’échantillon n’a pas été testé. Utiliser un groupe de patients représentatif de la population de l’EM/SFC augmenterait aussi les chances de réplication.
  • Les tests de stress. Puisque le malaise post-effort est central dans la maladie, tester l’impact de l’exercice sur les performances cognitives, les niveaux de cytokines, etc… pourrait amener à de nouvelles découvertes. (Encore une fois, depuis la publication de ce papier, le NIH a annoncé son étude qui est construite autours de tests d’exercice, en mesurant d’innombrables facteurs aussi avant qu’après l’effort.)
  • em

    Graphique présentant des points de données individuels, notez le sous-groupe de patients en haut du graphique. Graphique édité par soucis de clarté (voir l’original)

    Présentation et partage des données. Les données devraient être présentées de telle manière qu’elle autorise l’exploration des sous-groupes – par exemple, en montrant les données individuelles, plutôt que des moyennes. (Notre papier n’incluait pas d’exemples de ceci, mais la figure suivante, venant d’un graphe de l’étude de 2015 sur le rituximab, inclue des données individuelles. Cela montre comment les résumés statistiques usuels – la moyenne, l’intervalle de confiance de 95%, en bleu, indique la portée dans laquelle la vraie moyenne de la population a des chances de se retrouver – masque les grandes variation dans les données. Cette variation peut parfois révéler des sous-groupes distincts, masqués par l’utilisation de simples moyennes. ) Toutes les données, même non-publiées ou venant d’études n’ayant trouvé aucun résultat, devraient être mises à disposition pour des « méta-analyses » qui combinent les données de différentes études plus restreintes pour donner un résultat plus global.

Conclusion

En résumé, la perspective actuelle pour les patients est désastreuse. Nous ne savons toujours pas ce qui cause la maladie, cependant le cerveau semble clairement impliqué. Il est possible qu’on ait différent sous-groupes avec différentes pathologies demandant différents traitements. Il est très urgent de mettre en place de nouvelles recherches biomédicales dans l’EM/SFC pour offrir un espoir pour de meilleurs traitements.

Remerciements

Nous remercions Phoenix Rising de nous avoir offerts des facilités pour collaborer sur ce papier.

Note : Cette version plus lisible est livrée par praticité, merci de vous référer au texte complet pour la version définitive de cet éditorial.

 

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